器械治疗难治性全身性的研究进展

关键字：顽固性全身性 难治性全身性 顽固性全身性（Resistant hypertension）又称难治性全身性（refractory hypertension），给社会带来沉重的经济和医疗负担。尽管迄今针灸清查的准确数值还不是很明晰，但有科学研究指出，在现有的全身性青年人中所顽固性全身性病患占到了20-30%（1-3）；虽然现有的全身性制剂种类极多，但随着人口统计的老人所谓、厌食症症青年人以及厌食症或新陈代谢综合征的增多，顽固性全身性的卧床青年人在未曾来几十年中所会持续增长（3）。由此带来的种种缺陷促使科学科学界去寻求另之外一些更为直接的放射治疗方法以解决缺陷顽固性全身性病患的直接伏特。

生命和全身性生物模型科学研究表明，中所枢更让人神经过度应答是原发性全身性再次发生拓展的关键子系统（神经源性假说），也是启动左室肥厚、心律分心、食道粥样硬所谓和新陈代谢功用分心的不可忽视病理心理基础（4）。近年有关忽略自主神经活性伏特的科学研究十分热衷于，生物和针灸次测试结果皆令人鼓舞。膀胱中所枢神经去神经所谓、脊柱湛兴奋和基底大脑兴奋等正处在完全相同科学研究阶段，未曾来确实成原则上制剂伏特的不可忽视可用。

膀胱去中所枢神经所谓放射治疗顽固性全身性：老概念，新途径

去中所枢神经所谓放射治疗：由来已久 膀胱脏是眼压闭环的不可忽视器官，膀胱自主神经起源于传出轴突仅仅皆与中所枢神经活动有关，所以膀胱去交更让人所谓是伏特放射治疗的“理想内源性”。事实上，通过去中所枢神经所谓放射治疗全身性并非新概念，早在20世纪30六十年代，已有通过之牙医手段引内脏中所枢神经或中所枢神经节摘除术放射治疗恶性全身性的美联社(5,6)。1952年，《英国之牙医Magazine》综述了76由此可知良性及恶性全身性引自主神经摘除病患的求准确率情况，发掘出治疗摘除三组的远期求准确率缓解显著，尤其眼压显著增高病患。尽管能直接减缓恶性全身性病患眼压、增大伏特制剂敏更让人性、缓解其求准确率，但因神经去除为非依赖性，故肺炎多（性低眼压、顶端性心动过速、晕厥、肠道功用紊乱、阳痿，甚至负重困难等），易致围治疗期死亡，因此在直接伏特制剂问世后，此种治疗方法日益被淘汰(7,8,9)。

近年来日益拓展成熟的介入放射治疗确实在大幅提高原则上治疗肺炎的基础上做到依赖性膀胱脏去中所枢神经所谓。和澳洲Monash大学Krum等运用于改进导线腹腔经皮股食道路径对铰膀胱食道锯齿形该系统释放射频电磁能总量，透过膀胱食道内膜，对多数东南面之内膜的膀胱中所枢神经束制定融所谓（图1、2），以电子式模式解决缺陷了膀胱脏去中所枢神经所谓放射治疗顽固性全身性的心愿。前期生物科学实验（羊）推断，该方法可尝试完成膀胱神经融所谓，降低了膀胱脏85%去甲膀胱上腺素溢出（与之牙医术后降低总量相当），且术后6个同年随访中所未曾出现轻微的毛细血管和膀胱脏损坏(10)。

图1 膀胱中所枢神经多产于在膀胱食道之内膜

图2 对膀胱食道该系统锯齿形融所谓，以解决缺陷较完全的去中所枢神经所谓

Symplicity HTN第四部科学研究：推测安全性直接 包括在和澳洲和欧洲各国45由此可知顽固性全身性病患的非随机次测试，完成术后1年随访，病患依然用药伏特药。经疗的45名病患，诊室眼压皆呈显著和持续性减缓，且眼压急剧下降不稳定性在术后早期（1同年内）即显出，3个同年时促使急剧下降并仍然持续（术后1、3、6、9、12个同年平皆急剧下降14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg）（10）。2011年3同年，科学科学界在《Hypertension》上撰写了Symplicity HTN-1将近24个同年的针灸科学研究结果，153由此可知扩展队列次测试促使推测：92%的病患眼压急剧下降≥10mmHg，伏特不稳定性随星期延长凸显，其中所有18由此可知病患的伏特效果将近2年（平皆急剧下降32/14 mmHg）；平皆每个食道4个融所谓点，中所位数融所谓程序星期38 min，无轻微肺炎，大部分3由此可知再次发生放射治疗路径子系统性肺炎，1由此可知融所谓前出现膀胱食道夹层；6个同年的CTA、MRA评价膀胱食道及12个同年的膀胱功用测定，皆未曾发掘出子系统性肺炎（11）。

Symplicity HTN-1科学研究得出结论：在顽固性全身性病患，经腹腔融所谓制定膀胱去中所枢神经所谓简单、安全性，可显著减缓眼压，持续星期将近24个同年，且放射治疗后膀胱功用保持稳定。伏特的素质在12个同年和24个同年差别极为大，推测伏特不稳定性的持续是与其病理心理学子系统子系统性：术后膀胱交更让人起源于神经降低引起中所枢交更让人输出的忽略以及阻力调定点的重置。但有研究员指出，顽固性全身性存在复发周期性，原因包括眼压测总量不当、毛细血管轻微钙所谓/粥样硬所谓、红大衣全身性和制剂性全身性等，制定腹腔融所谓极为适宜。（10,11）

随后的Symplicity HTN-2 科学研究为前瞻性、随机、阿司匹林对照的多的中所心针灸次测试，旨在证明经腹腔膀胱脏去交更让人所谓放射治疗顽固性全身性的，于2009年7同年～2010年1同年在和澳洲、欧洲各国和澳洲的24个的中所心入三组106由此可知病患，其中所52由此可知病患完成的铰膀胱食道融所谓观感出极佳的安全性型，促使的直接性和耐用性随访仍在之后(12)。

2007年Marian等人对73人羊制定了膀胱中所枢神经融所谓术，并在术前、术后即刻以及6个同年来进引膀胱毛细血管造影，并无膀胱毛细血管的异常以及膀胱食道和膀胱脏的灌流缺失。术后6个同年对射频融所谓臀部的毛细血管和神经来进引了三的组织学检查(HE染色和Movat五色法)，同时也对膀胱脏和输尿管子系统来进引了大体上和镜检。撰写在今年8同年《针灸肺炎学科学研究》的结果推断：主要神经出现纤维所谓、纤维结缔三的组织代替神经束、神经之内膜和神经束膜的增厚；膀胱食道中所层和食道之内膜有10—25%的纤维所谓，之外弹力纤维层轻度紊乱；镜下未曾只见平滑肌细胞增生和炎性组分；三的组织学和毛细血管造影皆无食道狭窄和败血症；大体上和镜下皆未曾只见治疗子系统性的膀胱脏、周围三的组织以及膀胱的异常。生物科学实验的结果表明通过Symplicity腹腔子系统来进引的膀胱去神经所谓在术后6个同年并未曾出现膀胱食道和膀胱子系统性三的组织的损坏，这些毛细血管耐用性的结果与迄今来进引的针灸次测试结果是一致的。（13）

除了眼压升高时，中所枢神经过度应答还会随之而来的一第四部诸如呼吸道素抗击、心衰、呼吸呼吸取消病症以及肝膀胱等传染病，因而膀胱脏去中所枢神经所谓确实成这些传染病的新放射治疗手段。2011年5同年的《Circulation》上，首次撰写了该放射治疗策略运用于于有顽固性全身性的糖新陈代谢紊乱病患的Pilot 科学研究，科学科学界指出该治疗是放射治疗呼吸道抗击的第一种非制剂策略；本次测试共招募了50名病患，其中所37名来进引了融所谓，另之外13名作为IgG，在术后来进引了为期3个同年的随访，结果表明，除准确的伏特不稳定性之外，还可以直接缓解病患的糖新陈代谢和呼吸道更让人性（14）。

而与全身性进程息息子系统性的阻塞性呼吸呼吸取消病症（OSA），也是顽固性全身性的病因之一（顽固性全身性青年人中所>80%合并有OSA），因此有研究员建议将OSA作为顽固性全身性放射治疗策略的一部分(15-20)。科学科学界对10名有OSA的顽固性全身性病患制定了去神经所谓治疗，并来进引了术后3和6个同年的随访评价，评价指标包括多导呼吸记录、血液生所谓以及眼压。结果推断：眼压有显著减缓（-34/-13mmHg），耐总量结果表明2小时血清浓度的减轻（7.0 versus 6.4 mmol/L）、新陈代谢物血红蛋红缓解（6.1% versus 5.6%）、呼吸取消低通燃Index的急剧下降（16.3 versus 4.5 events per hour，其中所有8名病患急剧下降，另之外2名病患来进引了持续正压同燃放射治疗）。科学科学界指出去中所枢神经所谓不大部分可以伏特，还能缓解糖新陈代谢以及减轻OSA的轻微素质，并提出眼压急剧下降确实与呼吸呼吸取消的缓解有关，促使的科学研究将探讨去神经所谓对呼吸呼吸取消和呼吸道素抗击的缓解与眼压减缓和心毛细血管风险之间的关系（21）。

其他经腹腔膀胱脏去中所枢神经所谓的技术手段也正在开发内部设计中所，一种被统称“鼹鼠腹腔”的新设备已在American尝试进入针灸次测试阶段，其可在膀胱食道内将一微型药剂针经膀胱食道腔内刺伤之内膜，药剂制剂毁损之内膜的膀胱中所枢神经（图3）。生物科学实验初步推断了直接性和耐用性，针灸次测试结果值得期待。

图3 “鼹鼠腹腔”可将制剂药剂到膀胱之内膜，超出膀胱去交更让人所谓目的

脊柱湛兴奋器放射治疗顽固性全身性：顺应心理反射放射治疗想法

心理才会，脊柱湛阻力生理对眼压闭环起不可忽视发挥作用：眼压升高时时，通过舌咽神经和迷走神经上传到蓝斑背侧孤束核的起源于神经本能增大；随着眼压增大，大大脑将增大的频谱解释为眼压升高时，竭力将频谱起源于到各终末器官而伏特。反射弧的不稳定性器来自蓝斑腰之前端区里的喙段和疑核，通过降低交更让人输出、增大副交更让人活性，使心率减慢、毛细血管毛细血管收缩、排钠增多，最终产生伏特不稳定性。

阻力生理对食道眼压的快速闭环发挥作用准确，但是否参与仍然闭环仍引来争议。随着心脏起搏技术的完善，安全性地辨别脊柱湛兴奋的伏特不稳定性科学研究成确实。由CVRx的公司开发内部设计的Rheos子系统与心脏起搏器相同，由一个小型拔除式脉冲复合（IPG）、两根导线导线（CSL）、一个体之外程控设备三都是由。通过之牙医治疗将IPG埋藏于锁骨下方皮下三的组织，使两根CSL顶端环绕脊柱湛，导线片缝互换在脊柱湛之内膜。该设备通过CE认证，已在全球数百由此可知顽固性全身性病患开展科学实验性放射治疗（图4）。2010年，《American肺炎协会Magazine》上撰写了欧洲各国的多的中所心BAT放射治疗顽固性全身性的可引性和耐用性科学研究——DEBuT-HT：45由此可知病患安全性拔除Rheos设备，3个同年眼压平皆急剧下降21/12 mmHg，完成2年随访的17由此可知病患眼压平皆急剧下降33/22 mmHg，且耐用性极佳。科学科学界指出，该设备为高危全身性病患创造了持续伏特的确实。(22)

图4 通过置于脊柱的导线兴奋阻力生理确实放射治疗顽固性全身性

经FDA批准，在American和欧洲各国的50家针灸的中所心来进引了随机、双盲、平引内部设计的Rheos Pivotal次测试，用以证明Rheos的耐用性和直接性。对相一致划入标准的265病患拔除放射治疗设备，以随机模式（2:1）将病患可分A和B三组，A三组设备在术后立即指导工作，B三组设备东南面电源关闭状态（术后6个同年打开）。在2011年8同年JACC上公布了先前科学研究结果，对受试者来进引为期21±8个同年的随访，三个主要终点: 伏特的仍然直接性（12个同年）；仍然械的耐用性；和短期耐用性（6个同年）超出次测试内部设计尽可能。而短期直接性（6个同年）和械拔除30天的耐用性为超出次测试尽可能。短期直接性因为“阿司匹林不稳定性太好”使放射治疗三组和IgG和解眼压控制尽可能的最小值实在。30天无事件求生存比由此可知为75%，副发挥作用主要是脊柱湛导线放于引起的正因如此神经损坏（麻木、吞咽困难、拼写持续性等，4.8%）、暂时性神经损坏（4.4%）以及之牙医肺炎（4.4%）和呼吸子系统缺陷（2.6%）等，。辨别仍在之后，科学科学界原于通过导线最小所谓和运用于更为电子式的拔除方法等措施促使减缓放射治疗子系统性副发挥作用。(23)

而Rheos子系统对心脏结构内部设计和功用的发挥作用科学研究也正在来进引中所，科学科学界对8个的中所心的34名受试者来进引了超声心动图的随访，其中所21名有完整的1年随访参考资料。结果推断：12个同年时，除眼压和心率急剧下降，左房直径、左室壁厚度、恒星质总量以及每搏功都有降低，而左室毛细血管收缩功用无影响。因而科学研究人员指出脊柱湛兴奋是可以缓解顽固性全身性病患的左房和左室的结构内部设计和功用。Rheos子系统对心脏的保护不稳定性将之后在随机针灸结果表明来进引辨别。（24）

基底大脑兴奋放射治疗顽固性全身性：任重道远，探索走

心理学科学研究发掘出，在中所大脑横切面上，背侧部中所大脑水管的断面周围有一厚层灰质，统称导水管周围灰质区里（PAG），是边缘中所大脑区里之一，生物科学实验推测其呈圆柱形，不大部分与起源于轴突保持联系广泛，且和许多大脑区里存在双向保持联系，是、排尿、呕吐和拼写等引为的最后整合器，参与心毛细血管活动、呼吸中所枢闭环以及整合疼痛的归因于。PAG的伏特区里（腰之前端区里）可通过MRI立体定位借助，在PAG拔除导线基底大脑兴奋放射治疗慢性顽固性继发疼痛已有30年文化史，其间发掘出还具备伏特不稳定性。

Green等首次美联社了通过兴奋PAG放射治疗全身性的病由此可知，对1由此可知61岁病患基底大脑兴奋放射治疗慢性疼痛的更进一步中所发掘出，将导线置于完全相同臀部可导致眼压升降。以基频30Hz、振幅2v兴奋PAG，眼压明显减缓（由157.4/87.6 mmHg将至132.4/79.2 mmHg），兴奋与伏特不稳定性出现的发病偏低5 s，稳定分之一即可30 s；撤除兴奋后，眼压迅速回升，20 s超出始值。将导线臀部大大提高3 mm，运用于不尽相同变总量致眼压升高(25)。2011年，Patel等人终于美联社PAG基底大脑兴奋放射治疗顽固性全身性，对病患制定PAG基底大脑兴奋的四极导线拔除，放于臀部和兴奋变总量选择能相一致疼痛放射治疗，仪器触发能显著减缓诊所和一个子系统眼压，呈说明“继电器不稳定性”。(26)

该技术尚即可大规模的生物科学实验来假定且伏特准确效果，而中所风的风险和高昂的费用也限制在针灸上的大规模开展。但该技术同样说明了自主神经子系统异常在原发性全身性中所的的发挥作用，为我们恐怕的科学研究开辟了一条新思路。

注释

1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al., American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis,evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510 –26.

2. Acelajado MC, Calhoun DA. Resistant hypertension, secondary hypertension, and hypertensive crises: diagnostic evaluation and treatment. Cardiol Clin 2010;28:639 –54.

3. Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749 –57.

4. Grassi G (2004). Sympathetic and baroreflex function in hypertension: implications for current and new drugs. Curr Pharm Des 10, 3579–3589.

5.Crimson KS，Oroin ES，Anderson B，et a1．Results of Treatmentof Patients witll Hypertension by Total Thoracic and Partial to Total Lumbar Sympathectomy， Sp]anchnicectomy and Celiac

Canglionectomy．Ann Surg，1949，129：850．871．

6.Grimson KS．Total Thoracic and Partial to Total Lunlbfll Sympathectomy and Celiac Ganglioneetomy in the Treatment of Hypertension．Ann Surg，1941，l14：753-775．

7. Doumas M, Faselis C, Papademetriou V. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension. Am J Cardiol, 2010; 105:570–576.

8. DiBona GF. Neural control of the kidney: Past, present, and future. Hypertension, 2003; 41: 621–624.

9. Smithwick RH. Hypertensive vascular disease: Results of and indications for splanchnicectomy. J Chronic Dis, 1955; 1:477–496.

10.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension. A multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009; 373:

1275–1281.

11. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-Based Renal Sympathetic Denervation for Resistant Hypertension: Durability of Blood Pressure Reduction Out to 24 Months. Hypertension ,2011;1524-4563.

12.Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE,Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity Htn-2 Trial). A randomized controlled trial. Lancet, 2010; 376: 1903–1909.

13. Marian K. Rippy • Denise Zarins • Neil C. Barman •Andrew Wu • Keith L. Duncan • Christopher K. Zarins. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol.2011; DOI 10.1007/s00392-011-0346-8.

14. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B, Brandt MC,Hoppe UC, Vonend O, Rump LC, Sobotka PA, Krum H, Esler M, Bohm M. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation. 2011;123:1940–1946.

15. Baguet JP, Barone-Rochette G, Pepin JL. Hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome: current perspectives. J Hum Hypertens. 2009;23:431– 443.

16. Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med. 2005;142:187–197.

17. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–1187.

18. Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009;373:82–93.

19. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046 –1053.

20. Tsioufis C, Kasiakogias A, Thomopoulos C, Manolis A, Stefanadis C.Managing hypertension in obstructive sleep apnea: the interplay of continuous positive airway pressure, medication and chronotherapy.J Hypertens. 2010;28:875– 882.

21. Adam Witkowski, Aleksander Preisz, Elz˙bieta Florczak, Jacek Ka˛dziela, Paweł S´ liwin´ski,，Przemysław Bielen´, Ilona Michałowska, Marek Kabat, Ewa Warchoł, Magdalena Januszewicz, Krzysztof Narkiewicz, Virend K. Somers, Paul A. Sobotka, Andrzej Januszewicz. Effects of Renal Sympathetic Denervation on Blood Pressure, Sleep Apnea Course, and Glycemic Control in Patients With Resistant Hypertension and Sleep Apnea. Hypertension,2011, 1524-4563.

22. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study.J Am Coll Cardiol. 2010;56:1254 –1258.21.

23. John D. Bisognano, MD, PHD, George Bakris, MD, Mitra K. Nadim, MD, Luis Sanchez, MD,braham A. Kroon, MD, PHD,Jill Schafer, MS,Peter W. de Leeuw, MD, PHD,Domenic A. Sica, MD. Baroreflex Activation Therapy Lowers Blood Pressure in Patients With Resistant Hypertension Rsults From the Double-Blind, Randomized,Placebo-Controlled Rheos Pivotal Trial. JACC 2011:765–73.

24. John D. Bisognano, Christopher L. Kaufman, Did S. Bach, Eric G. Lovett, Peter de Leeuw, and DEBuT-HT and Rheos Feasibility Trial Investigators. Improved Cardiac Structure and Function With Chronic Treatment Using an Implantable Device in Resistant Hypertension: Results From European and United States Trials of the Rheos System. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;1787-1788.

25. Green, A.L., Wang, S., Bittar, R.G., Owen, S.L.F., Paterson, D.J., Stein, J.F., Bain, P.G., Shlugman, D. and Aziz, T.Z. (2007) Deep brain stimulation: a new treatment for hypertension? Journal of Clinical Neuroscience, 14, (6), 592-595.

26. Patel NK, Jed S, Khan S, Papouchado M, Malizia AL, Pickering AE, Paton JF.Deep brain stimulation relieves refractory hypertension. Neurology. 2011 Jan 25;76(4):405-7.